Η Θεσσαλονίκη διέθετε ισχυρή οχύρωση ήδη από την εποχή της ίδρυσής της από τον Κάσσανδρο το 316/5 π.Χ. Στα μέσα του 3ου αιώνα μ.Χ., την ελληνιστική οχύρωση διαδέχτηκε εκείνη των ρωμαϊκών χρόνων, προκειμένου να αντιμετωπιστούν οι επιδρομές των Γότθων. Τα τείχη που αντικρύζει ο σημερινός επισκέπτης ανεγέρθηκαν στα τέλη του 4ου αιώνα μ.Χ., στα χρόνια του αυτοκράτορα Μεγάλου Θεοδοσίου (379-395 μ.Χ.), ενσωματώνοντας τα κατάλοιπα της προγενέστερης ελληνιστικής και ρωμαϊκής οχύρωσης. Στην πορεία των αιώνων που ακολούθησαν, τα τείχη δέχθηκαν επάλληλες επισκευές και ανακατασκευές, που σε πολλές περιπτώσεις επιβεβαιώνονται από επιγραφές που σώζονται σε διάφορα σημεία της οχύρωσης.

Ο οχυρωματικός περίβολος της βυζαντινής Θεσσαλονίκης είναι τραπεζιόσχημος σε κάτοψη και ενισχύεται σε πυκνά διαστήματα με εναλλασσόμενους τριγωνικούς προβόλους και τετράγωνους πύργους. Στα ευάλωτα πεδινά τμήματα, η οχύρωση ενισχυόταν με προτείχισμα (ἔξων τεῖχος ή διατείχισμα). Από την πλευρά της θάλασσας, την πόλη προστάτευε χαμηλό θαλάσσιο τείχος, το οποίο εγκόλπωνε στη νοτιοδυτική του γωνία το λιμάνι του Μεγάλου Κωνσταντίνου. Ιδιαίτερο κατασκευαστικό στοιχείο του θαλάσσιου τείχους αποτελεί η θεμελίωσή του πάνω σε ξύλινους πασσάλους, σφηνωμένους στα αμμώδη εδάφη της ακτής.

Στο βορειοανατολικό τμήμα της οχύρωσης είναι προσαρτημένη η ακρόπολη. Στο ψηλότερο, βορειοανατολικό άκρο της, υψώνεται το Επταπύργιο, ένα μικρό φρούριο πολυγωνικής κάτοψης και έκτασης περίπου 6.000 τ.μ., που είναι γνωστό και ως Γεντί Κουλέ. Παρουσιάζει διαφορετικές κατασκευαστικές φάσεις, που εκτείνονται χρονικά από τους παλαιοχριστιανικούς μέχρι και τους οθωμανικούς χρόνους. Η μαρμάρινη οθωμανική επιγραφή, εντοιχισμένη πάνω από το υπέρθυρο της κεντρικής εισόδου, μαρτυρεί επεμβάσεις και ανακαινίσεις πύργων και τμημάτων του φρουρίου από τον Τσαούς Μπέη, τον πρώτο Οθωμανό διοικητή της πόλης. Το φρούριο έχει συνδεθεί στη συλλογική μνήμη με τη λειτουργία του ως φυλακής της Θεσσαλονίκης για εκατό περίπου χρόνια, από τα τέλη του 19ου αιώνα μέχρι το 1989, οπότε οι φυλακές απομακρύνθηκαν από το μνημείο.

Η πόλη διέθετε τέσσερις κύριες πύλες εισόδου, δύο στο δυτικό και δύο στο ανατολικό τμήμα της οχύρωσης, από τις οποίες ξεκινούσαν οι βασικές οδικές αρτηρίες του πολεοδομικού ιστού της πόλης. Από τα δυτικά, η είσοδος στη Θεσσαλονίκη γινόταν από τη μνημειώδη Χρυσή Πύλη (Πύλη του Βαρδάρη ή Πύλη Αξιού), που κατασκευάστηκε αρχικά ως θριαμβικό τόξο για τη νίκη των Οκταβιανού και Μάρκου Αντωνίου στη μάχη των Φιλίππων το 42 π.Χ. Από τη Χρυσή Πύλη ξεκινούσε, με κατεύθυνση Α-Δ, η κύρια βασική οδική αρτηρία της πόλης, ο decumanus maximus των ρωμαϊκών χρόνων, που κατά τους βυζαντινούς χρόνους ονομαζόταν Μέση Οδός ή Λεωφόρος. Η Λεωφόρος απέληγε στα ανατολικά στην Κασσανδρεωτική Πύλη (Πύλη της Καλαμαριάς), κοντά στην οποία αναπτυσσόταν το ανακτορικό συγκρότημα του Γαλερίου (αρχές 4ου αι. μ.Χ.). Μεγάλα τμήματα του decumanus maximus έφερε στο φως η ανασκαφική έρευνα στους σταθμούς Αγίας Σοφίας και Βενιζέλου, κάτω από τη σύγχρονη Εγνατία οδό, στο πλαίσιο κατασκευής του Μετρό Θεσσαλονίκης. Τα ιδιαίτερα εντυπωσιακά ευρήματα της ανασκαφής, που περιλαμβάνουν τα κατάλοιπα των επιμέρους αρχιτεκτονημάτων (κιονοστήρικτες στοές, καταστήματα, κρηναίο/νυμφαίο οικοδόμημα κ.ά.) που πλαισίωναν τη μαρμαροστρωμένη, πλάτους 5,00 μ., κεντρική οδό της πόλης, η οποία ακολουθεί διαχρονικά, μέχρι και σήμερα, τον ίδιο περίπου άξονα, συμπληρώνουν τις γνώσεις μας όχι μόνο για την τοπογραφία της Θεσσαλονίκης, αλλά και γενικότερα για τον πολεοδομικό σχεδιασμό των βυζαντινών πόλεων.

Η δεύτερη κύρια πύλη που ανοιγόταν στα δυτικά τείχη, βορειότερα της Χρυσής Πύλης, ήταν η Ληταία Πύλη. Από αυτήν ξεκινούσε η δεύτερη κύρια οδική αρτηρία της πόλης, η οποία απέληγε στη Νέα Χρυσή Πύλη, που ανοιγόταν στο πάχος του ανατολικού τμήματος της οχύρωσης, σε αντιστοιχία με τη Ληταία Πύλη. Άλλες μικρότερες πύλες (ψευδόθυρες) που ανοίγονταν στα τείχη εξυπηρετούσαν κυρίως στρατιωτικές ανάγκες.

Μετά την κατάκτηση της πόλης το 1430, οι Οθωμανοί ενίσχυσαν την οχύρωσή της, προσαρμόζοντάς τη στις νέες τεχνικές του πολέμου που επέβαλε η ανάπτυξη των πυροβόλων όπλων με τη χρήση της πυρίτιδας από τα μέσα του 15ου αιώνα και εξής. Μεταξύ άλλων, στο νοτιοανατολικό άκρο της οχύρωσης, στη συμβολή του ανατολικού σκέλους των τειχών με το θαλάσσιο τείχος, ανεγέρθηκε το 1535/6, στα χρόνια του Σουλεϊμάν του Μεγαλοπρεπούς (1520-1566), το Φρούριο της Καλαμαριάς, ένας  οχυρός οκταγωνικός περίβολος με πυργίσκους στις γωνίες και πυροβολεία στις πλευρές του. Στο κέντρο του οχυρού περιβόλου ανεγέρθηκε ο γνωστός σήμερα κυκλικός Λευκός Πύργος, που παλαιότερα ήταν γνωστός και με τις ονομασίες Πύργος των Γενιτσάρων και Πύργος του Αίματος (Κανλί Κουλέ), καθώς, σύμφωνα με τον ιστορικό Μιχαήλ Χατζή Ιωάννου (1888), ο οποίος τον αποκαλεί «Βαστίλη της Θεσσαλονίκης», στον εξώστη του έσφαζαν τους θανατοποινίτες, με το αίμα να βάφει τους τοίχους του. Τα κατάλοιπα του γνωστού από παλιές φωτογραφίες και περιγραφές οκταγωνικού περιβόλου αποκαλύφθηκαν σε ανασκαφική διερεύνηση το 2005, κατά τις εργασίες διαμόρφωσης του περιβάλλοντος χώρου του Λευκού Πύργου.

Ο Λευκός Πύργος υπήρξε, μαζί με τον Πύργο του Τριγωνίου στην Άνω Πόλη, γνωστό ως Τζιντζιρλή-Κουλέ (Πύργος της Αλυσίδας) ή Κουσακλή-Κουλέ (Ζωσμένος Πύργος) και το φρούριο του Βαρδαρίου στο νοτιοδυτικό τμήμα της πόλης, ένα από τα ισχυρότερα οχυρά που διατηρούνται μέχρι τις μέρες μας και κατασκεύασαν οι Οθωμανοί με σκοπό την ενίσχυση της οχύρωσης.

Η συνολική περίμετρος των τειχών της βυζαντινής πόλης έφθανε τα 8 χλμ. Σήμερα, μετά την κατεδάφισή τους στα τέλη του 19ου αιώνα, διατηρούνται κατά το ήμισυ του μήκους τους, δηλαδή περίπου 4 χλμ., και είναι ορατά σε αρκετά σημεία του κέντρου της Θεσσαλονίκης και κυρίως στην Άνω Πόλη, εξακολουθώντας να συνιστούν ένα αναμφίβολα επιβλητικό σύνολο μέσα στον σύγχρονο αστικό ιστό, καθορίζοντας ευκρινώς τα όρια του ιστορικού κέντρου της πόλης.